Articolo Originale di  Falletto Ezio 1, Masin Alessandra 2, Ganio Ezio 3, Ripetti Valter 4, Lolli Paola 5, Indinnimeo Marileda 6, Landolfi Vincenzo 7, Ratto Carlo 8, Infantino Aldo 9, Villani Roberto 10 , Stazzi Alessandro 11
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La Neuromodulazione Sacrale nel Trattamento del Dolore Anale Idiopatico: Risultati Preliminari sui primi 10 pazienti.


INTRODUZIONE
Il dolore anale cronico idiopatico é una patologia comune e benigna che comprende diversi tipi di dolore ano-perineale dalla proctalgia fugax alla coccigodinia ed all'anismo, frequentemente associato a disturbi urinari e ginecologici dalla disuria alla dispareunia. Questi pazienti lamentano un dolore frequente, talora quotidiano e costante, localizzato all'ano e/o al perineo, con frequente associazione di sintomi funzionali anorettali, quali colon irritabile, difficoltosa evacuazione, frequente diarrea. Tale sintomatologia dura di solito da più di 6 mesi ed é caratterizzata dall'assenza di qualsiasi causa organica obbiettivabile da indagini diagnostiche cliniche e strumentali.  

Neill e Swash (1) nel 1982 descrissero 35 pazienti affetti da dolore anale cronico idiopatico: in tali pazienti il dolore si presentava continuo, frequentemente intenso, talvolta urente e coinvolgente i glutei e/o la vagina. Nel 57% dei casi erano stati sottoposti a pregressa chirurgia sulla colonna lombare, sulla pelvi od a carico del perineo. Non erano state rilevate cause organiche dopo un normale iter diagnostico-strumentale, eccetto una discesa eccessiva del pavimento pelvico nel 60% dei casi.

EZIOLOGIA
La eziologia del dolore anale cronico idiopatico rimane oscura: molti autori hanno ipotizzato come causa principale una sindrome da pavimento pelvico spastico con incremento pressorio in tali muscoli sia a riposo che durante il ponzamento,  anche se non in tutti i pazienti questi rilievi sono stati dimostrati. In particolare Christiansen (2) ha dimostrato ipertono sfinteriale a riposo in 8 su 14 pazienti, ma attività  elettrica paradossa  in ponzamento solo in 4 su 12 casi. Tale dato é stato confermato su 31 pazienti da Salzano (3) che ha  trovato ipertono sfinteriale a riposo in meno del 50% dei casi, con contrattura del muscolo puborettale in 14 casi e spasmi dello sfintere esterno in 12. Grimaud e Bouvier (4) su 12 pazienti hanno invece rilevato un tono anale a riposo medio più elevato del normale, con aumentate pressioni sfinteriali e mancato rilasciamento del  muscolo puborettale durante la defecazione.

Un'altra ipotesi presa in considerazione é stata una miopatia a carico dello sfintere anale interno in base ad uno studio (5) che riportava 3 casi con  proctalgia fugax ed inspessimento dello sfintere anale interno. Tale ipotesi non é stata confermata in un recente studio ecografico su 18 pazienti  con  proctalgia fugax (6), né in un altro studio basato su biopsie sfinteriali ecoguidate (7).
La neuropatia del nervo Pudendo é stata anche considerata nella eziopatogenesi di tale sintomatologia: sia dovuta ad una trazione dei nervi superiore a 3 cm. come accade nella sindrome della discesa del pavimento pelvico, sia in conseguenza di un intrappolamento del nervo pudendo nel canale di Alcock (8). Ma tali ipotesi sono state successivamente ritenute "speculative" (9) e la decompressione chirurgica dei nervi non ha dato i risultati sperati (10,11).

Un ruolo importante rivestono anche gli aspetti psicologici di questi pazienti (12). Il dolore anale cronico idiopatico é gia stato correlato ad abusi fisici e sessuali in donne (13), all'anodispareunia in pazienti omosessuali con stati ansiosi (14) ed a sindromi somatizzanti a carico dell'apparato gastroenterico in pazienti con colon irritabile (15). Molti studi (4) hanno inoltre dimostrato come molti pazienti che presentano dolore anale cronico idiopatico hanno subito pregresse terapie per la depressione e presentano alti livelli di ansia e depressione se investigati con appositi tests. In particolare Carter (16) ha dimostrato la presenza di caratteri depressivi nell'80% di circa 500 donne affette da dolore cronico pelvico ed ha dimostrato come questi siano correlati al dolore nella maggior parte dei casi.

TRATTAMENTO
Molte soluzioni sono state proposte ed attuate nel tentativo di risolvere tale complessa sintomatologia, con risultati insoddisfacenti. La chirurgia, inclusa la sfinterotomia non risolve i sintomi (17). Un autore (18) propone addirittura un intervento combinato di neurolisi e transposizione dei nervi pudendi anche se tale terapia non dà  risultati nel 66% dei soggetti  a 21 mesi di follow-up.

Significative riduzioni del tono a riposo dello sfintere anale sono state ottenute con  applicazioni topiche di nitroglicerina (19) ma non si hanno dati sul suo utilizzo su dolore anale cronico idiopatico. Una parziale efficacia invece é stata dimostrata in 3 pazienti a 4 mesi di fu dopo iniezione locale di tossina botulinica (20).
Alla ricerca di opzioni terapeutiche meno aggressive e con meno effetti collaterali questi pazienti sono stati sottoposti a riabilitazione del pavimento pelvico con utilizzo di stimolazioni intra-anali di tipo elettrogalvanico (21) o elettromagnetico (22), ed a cicli di bio-feedback (23) con iniziali buoni risultati, ma il cui risultato a lungo termine rimane dubbio.

Alla metà  degli anni '90 alcuni urologi (24) hanno descritto un' importante riduzione di intensità  dei sintomi algici in pazienti affetti da disturbi funzionali urinari e sottoposti a ad impianto definitivo di NeuroModulazione Sacrale (NMS), tanto da essere proposta quale valida alternativa alla cistectomia (25)   nelle pazienti con cistite interstiziale ed intenso dolore pelvico. Per tale motivo dal 1999 la NMS é stata proposta come terapia a pazienti affetti da dolore anale cronico idiopatico e non rispondenti alle terapie riabilitative precedentemente effettuate e sono stati reclutati nel Registro Italiano di Neuromodulazione Sacrale da parte del Gins ( Gruppo Italiano di Neuromodulazione Sacrale).

PAZIENTI E METODI
Dal 1999 al 2002, dopo un test positivo, sono stati impiantati definitivamente 10 pazienti con una diagnosi principale o secondaria di dolore anale cronico idiopatico: 3 maschi e 7 femmine, età  media 56,2 ± 12.7 anni ( range 42-72 anni) con una durata media del dolore di circa 20 mesi e senza causa organica apparente agli accertamenti endoscopici e clinici eseguiti.

Sono stati eseguiti tests funzionali quali la manometria anorettale e la latenza motoria distale del n. Pudendo. L'intensità  del dolore é stata quantificata attraverso una scala visuale analogica 0-10 ed un valutazione della qualità  di vita dei pazienti  attraverso un questionario SF-36.

6 pazienti risultavano affetti anche da incontinenza fecale, 3 da stipsi. Tutte le pazienti avevano subito pregressi interventi chirurgici pelvi-perineali, in alcuni casi combinati uro-gineco-proctologici, mentre 1 paziente di sesso maschile su 3 aveva subito pregressa chirurgia proctologica, 1 altro chirurgia resettiva prostatica.
La metodica riguardante il test temporaneo e l'impianto definitivo di NMS é già  stato descritto altrove in questa monografia.  

I pazienti sono stati sottoposti, quando possibile, a controlli periodici a 3, 6, 12, 24 mesi dall'impianto ed i risultati clinici quantizzati mediante scala visuale analogica 0-10, un controllo manometrico ed un valutazione della qualità  di vita dei pazienti  attraverso un questionario SF-36.

RISULTATI
Ad un solo paziente é stato rimosso l'impianto dopo 12 mesi per malfunzionamento dell'apparecchiatura.
L'impianto definitivo é sempre stato monolaterale ed in particolare nel 3° forame sacrale in 9 pazienti e nel 4° forame in 1 paziente. Non vi é mortalità , né sono segnalati casi con morbilità  persistente durante i controlli.
Dopo un follow-up medio di 9 mesi (3-24 m.)  il punteggio ottenuto dalla scala visuale analogica riferita all'intensità  del dolore ( 0-10 ) é migliorata significativamente (fig.1) da 8.3±1.3 a 2.2±2.1 (p<0.0184). 

grafico punteggio
Fig.1: Confronto fra valori medi della scala analogica visuale circa l'intensità  del dolore prima dell'impianto ed all'ultimo follow up, compreso il valore di significatività  statistica


Dal confronto dei valori pressori manometrici pre- e post-impianto non sono emerse differenze riguardanti il tono anale a riposo, né la contrazione volontaria, mentre le soglie di sensibilità  sono risultate ridotte considerevolmente post-impianto, anche se non  in maniera statisticamente significativa. Dalla valutazione della qualità  della vita mediante il questionario SF-36, sia la sfera fisica, psichica che sociale sono risultate migliorate pur senza variazioni statisticamente significative dei singoli valori (fig.2).

grafico valutazione SF-36
Fig. 2: Confronto dei valori medi sulla qualità  della vita calcolati mediante SF-36 prima dell'impianto ed all'ultimo follow up

DISCUSSIONE
Dall'analisi dei dati ottenuti dai primi 10 pazienti si può affermare che la NMS appare efficace nella cura del dolore anale cronico idiopatico, come risulta sia dal miglioramento dei punteggi riguardanti l'intensità  del dolore mediante scala visuale analogica che la qualità  della vita valutata mediante SF-36. La NMS sembra inoltre essere una terapia scevra da rischi importanti e che possiede un alto indice di predittività  grazie ai test pre-impianto che consentono di valutarne l'efficacia anche senza impianti definitivi e senza elevati costi ingiustificati.

Nella patogenesi di tale patologia anche nella nostra serie di casi la pregressa chirurgia pelvica sembra giocare un ruolo determinante, soprattutto se ripetuta e/o coinvolgente più organi o apparati.

Dall'analisi dei dati manometrici la NMS non sembrerebbe influire sulla capacità  contrattile dell'apparato sfinteriale anorettale, mentre appare importante il suo effetto sulla sensibilità . Il meccanismo d'azione rimane oscuro anche se non sembrerebbe correlato all'effetto placebo e con una eziologia probabilmente multifattoriale (26,27).

Da studi sperimentali si é già  dimostrato che la stimolazione subcontinua sulle fibre C, simpatiche e responsabili della trasmissione dolorifica, che si esercita cronicamente in questi pazienti, conduce ad una incompleta ripolarizzazione di membrana di tali fibre che permangono in uno stato di facile eccitabilità  e che manifestano pertanto un incremento progressivo delle risposte sensitive (28).

Come conseguenza di queste variazioni elettrofisiologiche si deduce che la stimolazione continua delle vie nervose che conducono gli stimoli dolorifici a livello centrale induce importanti e stabili cambiamenti funzionali (29-30) che possono essere rilevati sia perifericamente, a livello dei nocicettori periferici, che nel sistema nervoso centrale, dove é possibile dimostrare: inefficacia di circuiti neuronali inibitori, modificazioni strutturali nei circuiti spinali, aumentato rilascio di neurotrasmettitore negli spazi sinaptici con stimolazione e quindi coinvolgimento di vie nervose vicine, convergenza di stimoli viscerali su dermatomeri somatici con coinvolgimento contemporaneo di più dermatomeri, minor efficacia del filtro centrale nei confronti di stimoli sensitivi provenienti dalla periferia.

Pur non conoscendo il reale meccanismo d'azione della NMS, sono già  stati dimostrati i suoi effetti sia sulle fibre α (effettrici motorie) (31), che sulla modulazione dell'arco riflesso a livello dermatomerico spinale (32) migliorando il controllo del tratto terminale dell'intestino e dell'apparato sfinteriale. L'effetto principale, comunque, pare soprattutto essere sulla stimolazione delle vie afferenti presenti nei nervi somatici (33). Infatti l'efficacia evidenziata sulla sensibilità  sembra essere correlato alla stimolazione antidromica delle radici nervose sacrali con coinvolgimento (verosimilmente riflesso e non diretto) delle fibre C sensitive ed antidromiche (34,35). Da queste basi sperimentali si é ipotizzato (36,37) che la NMS agisca inducendo inibizione della trasmissione degli impulsi sensitivi a livello del midollo spinale, mentre a livello centrale sia in grado di indurre una riduzione dell'eccitabilità  del sistema nervoso centrale da parte di tali stimoli.

Anche se sono necessari studi sperimentali più approfonditi per chiarire quale sia il meccanismo d'azione della NMS, già  dalle conoscenze in nostro possesso siamo in grado di comprendere perché la ablazione farmacologia o chirurgia delle strutture nervose a livello periferico non ottenga risultati soddisfacenti. Infatti l'anormale attività  nervosa, conseguente alla stimolazione dolorifica subcontinua, é presente principalmente a livello centrale sia a livello midollare che cerebrale. Per tale motivo la NMS pare sia l'opzione di scelta da proporre (38) ai pazienti nei quali abbiano fallito altri tentativi farmacologico-riabilitativi, in quanto é l'unica opzione terapeutica che é attualmente in grado di intervenire sulla trasmissione degli stimoli dolorifici cronici agendo sulle vie nervose sia a livello periferico che centrale.  

CONCLUSIONI
Dall'analisi preliminare dei primi 10 pazienti con dolore anale cronico che sono stati trattati con NMS possiamo concludere che tale trattamento risulta efficace e privo di rischi maggiori. Il meccanismo d'azione rimane ignoto ma una azione sulla trasmissione degli stimoli dolorifici cronici sia a livello neurologico centrale che periferico é già  stato dimostrato, inducendo a proporre tale terapia in tutti i casi in cui altre soluzioni abbiano fallito e prima di avventurarsi in soluzioni chirurgiche più aggressive, gravate da maggiori rischi e senza certezza di efficacia. 

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(1) VI Divisione Chirurgia Universitaria - ASO S. Giovanni Battista, TORINO
(2) Clinica Chirurgica II - Az. Osp., PADOVA
(3) Clinica S. Gaudenzio - NOVARA
(4) Chirugia Generale - Polo Universitario Campus Biomedico, ROMA
(5) Dipartimento Scienze Chirurgiche - Osp. Borgo Roma, VERONA
(6) Dipartimento di Chirurgia - Policlinico Umberto I, ROMA
(7) Dipartimento di Chirurgia - A.O. A. Landolfi, AVELLINO
(8) Dipartimento Chirurgia Generale - Policlinico Universitario A. Gemelli, ROMA
(9) Dipartimento di Chirurgia - A.S.S. n.°6 "Friuli Occidentale", SAN VITO AL TAGLIAMENTO
(10) U.O. Chirurgia - Clinica San Giuseppe, MILANO
(11) U.O. Chirurgia Generale - Clinica Sant'Anna, POMEZIA